Archeologische vondsten te Zelem-Centrum (1994), Gennep (1996) en Kolenberg tonen bewoning aan in Zelem sinds het Stenentijdperk. Vermits er vondsten waren die de volledige prehistorie bestreken, kan men met bijna zekerheid stellen dat er reeds sinds mensenheugenis bewoning was in onze streken.
Archeologisch onderzoek toonde ook aan dat er in de zevende eeuw een bewoningskern bestaan heeft in de buurt van een versterking aan een bocht in de Demer. Het onderzoek bracht daar bewerkte ijzerzandstenen en leien naar boven, wat wijst op een stenen burcht. De kroniek van de abten van Sint-Truiden brengt deze burcht in verband met de ouders van Sint-Trudo. Een andere middeleeuwse burcht in Zelem is die van Lobos. Zij word in de dertiende eeuw gedateerd. Aangenomen word dat zij vanaf de tweede helft van de vijftiende eeuw haar militaire betekenis verloor.
De heerlijkheid Zelem was een leen van de Leenzaal van Kuringen. Zij maakte vanouds deel uit van het domein van de heren van Diest. In 1499 kwamen Diest en Zelem in het bezit van de familie van Nassau. In 1649 werd de heerlijkheid Zelem overgedragen aan Constant Huygens, de secretaris van Willem II van Oranje. Van dan af tot het einde van het ancien régime bleef de heerlijkheid in het bezit van de familie Huygens.
De schepenbank volgde er het Luikse recht, en tegen haar vonnissen in burgerlijke zaken kon bij de schepenen van Luik in beroep gegaan worden. Bij de behandeling van strafzaken die volgens de procedure voor criminele zaken behandeld werden, vroegen de schepenen advies aan de schepenen van Luik.
De financies van de gemeente, van de kerk en van de armentafel werden beheerd door jaarlijks door de inwoners gekozen burgemeesters, kerkmeesters en armenmeesters.
De oude kerk aan de Demer, de Sint-Niklaaskerk, had het statuut van moederkerk. Bij opgravingen in 2012 zijn sporen van een bakstenen kerkgebouw aangetroffen. In 1644 werd deze kerk verlaten, vermoedelijk omdat het dorp zich, door het verval van de scheepvaart op de Demer en de aanleg van betere wegen over land, naar een hoger gelegen kern verplaatst had. Op die plaats werd in 1666 een nieuwe kapel in gebruik genomen als parochiekerk. De kiosk op het huidige kerkplein staat op de fundamenten van deze kapel. De patroon van de nieuwe kerk is Sint-Apollonia, die vereerd werd tegen tandpijn en voor wie in Zelem jaarlijks op 9 februari een grote begankenis werd gehouden.
In de zeventiende en achttiende eeuw was het begevingsrecht van de pastorij in handen van de bisschop van Antwerpen, in zijn hoedanigheid van abt van de Sint-Bernardusadij. De abdij bezat 2/3 van de tienden in Zelem, en de pastoor 1/3. De pastoor van Zelem inde ook 1/3 van de tienden in Meldert.
De koster was er in de achttiende eeuw ook schoolmeester. Hij werd door de pastoor en de gemeente aangesteld.
Gedurende de zeventiende en achttiende eeuw had het dorp, net als de omliggende streken, veel te lijden van rondtrekkende soldaten en huurlingen. De bouw van de schansen in de zeventiende eeuw word daarmee in verband gebracht. In een gemeenterekening van 1650 staan de drie schansen vermeld als Oude Schans, Nieu Schans en Schans tot Hees.
In 1329 werd aan de rand van het dorp een kartuizerklooster gesticht door de Heer van Diest. Hij schonk het klooster vier bunders wijngaard en bouwland, en ook Hendrik vande Bogaerde, heer van Lobos, schonk gronden. In de loop van eeuwen bouwde het klooster een omvangrijk patrimonium uit, waarvan de opbrengst de kartuizermonniken toeliet een beschouwend leven te leiden. In 1582 werden de gebouwen in brand gestoken, wellicht door huurlingen in dienst van Willem van Oranje. Alleen de veertiende-eeuwse kapittelzaal bleef bewaard. De monniken verbleven tijdens deze troebele tijden in hun refugiehuis te Diest. In de zeventiende en achttiende eeuw werd het klooster terug opgebouwd en verfraaid.
